2021年5月7日現在インドでは新型コロナウイルス感染者が1日で 40万人を超え、お亡くなりになる方が日に3000人、延べ23万人に迫る勢いです。

インドの状況

インドはご存知のように人口 13億人を超え、多宗教多民族からなる国家です。28州、８連邦直轄領から構成されます。

17世紀にムガール帝国として繁栄し、その後イギリス統治、冷戦に伴う社会主義化、シン首相によるグローバル化の推進、そして現モディ首相下でのナショナリズムを軸にこれから羽ばたこうとしている若い人たちが多い国です。

貧富の差が激しいといわれトイレのない家も多く感染拡大の背景になっている可能性が指摘されています。感染はデリー、チェンナイ、バンガロールなどの大都市から地方へ拡大してきており、ケーララ州やラダック連邦直轄領でも人口10万人あたり4000人を超えてきています。

あまりにも急で爆発的な感染拡大のために病院のベッドは満床であり、電話回線がパンクして連絡さえつかないくらいだと聞いています。体育館や電車が臨時のベッドに充てられていますが、この感染がもたらす肺炎によって酸素が必要にな状態になりますが、全土で酸素ボンベが全く足りていません。道端や車中で酸素を吸入している光景の報道を目にします。酸素が当面の間は持続的に必要なはずなのに酸素が底をついたり、時間が経ったら止めざるを得ないのです。

インドにおけるコロナウイルスによる死亡者の傾向：若年者の死亡も起こっている

2020年12月から2021年4月までのインド国内の統計をみた統計があり死亡した56,288人のうち男性が７割、50歳以上が 77％を占めています。また割合は非常に低いのですが10歳未満の死亡者が 289人、10歳以上20歳未満の死亡者が 397人おられることは少し脅威です。このウイルス感染に対する世界の認識では若年者が亡くなることは極めて稀だと考えられているからです。

参考までに昨年2020年に小児のコロナウイルス感染についてまとめていますのでご参照ください。

http://ko-island.yokatoko.com/pr/uemura/2020/07/15/子供における新型コロナウイルス感染症について/

どうしてインドで感染が急拡大したか？

その理由として

・未発達な公衆衛生

・ワクチン接種率の低さ

・多重変異　が挙げられます。

インド型変異株 (B.1.617) は2020年10月に初めてインドで発見されその後大都市ムンバイを巻き込みながら急速にインド全土に拡大していきました。日本の検疫でもすでに検出されています。

インド変異株の特徴はスパイクタンパク質（ウイルスのトゲの部分）の人の細胞に接する受容体結合ドメイン（下図ベージュ色 3領域）の変異だけでなく別の領域にも変異が起きていることです。

この新型コロナウイルスが人の細胞に入ってきて増殖するにあたりウイルスが furinとTMPRSS2  という２つの人間の持っている分解酵素によって切断される（専門用語では開裂 ; cleavageと言います）ことが必要なことがわかっています。そのfurin による開裂を受ける部位 P681R （下図青）に変異が起こり感染力が高まっているのではないかと言われています。

Convergent evolution of SARS-CoV-2 spike mutations, L452R, E484Q and P681R, in the second wave of COVID-19 in Maharashtra, India

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.04.22.440932v1.full.pdf

この論文では2020年12月から2021年3月まで州都ムンバイを抱えるマハーラシュトラ州でのウイルスの変異をみています。

受容体結合ドメインにおける変異はイギリス型に代表されるN501Y ではなくL452RとE484Q（上図緑丸）があり、感染力が強まったり、中和作用が低下したりする可能性が言われています。

また上記に書きましたように受容体結合ドメイン以外で furin によって切断される部位の P681R（上図青丸）に変異をきたすことによってウイルスが開裂しやすくなり感染力が増すのではないかと言われています。

今のところ変異によって感染力が高まり感染者が増加してその結果重症者が増加するということはあっても、変異そのものによって重症化するということではないようです。

今後もウイルスが変異していくことが予測されますが、コロナウイルスの遺伝子のどの部位に変異が起きているかが分かるようになってきており、コロナ感染が落ち着くまではやみくもに不安にかられることなく、各自が予防に努めてワクチンを接種し、そして治療薬の開発がさらに進んでいくことを願っています。

文責　植村　健　http://www.koseikai-uemura.jp/

コロナウイルスワクチンについて

これからコロナウイルスワクチン接種を検討されている方にワクチンについて一緒に考えていきたいと思います。

以下について解説しています。

① ワクチンの歴史と種類

② mRNA ワクチンとは

③ ワクチンの有効性と安全性の考え方、承認までの流れ

④ ファイザー社製のmRNA ワクチンの効果と副反応、効果持続期間

⑤ 今後の課題と問題点：J &J社製ウイルスベクターワクチンについて、血栓症の報告と機序、変異株について

①  ワクチンの歴史と種類

1796年イギリスの医師 Edward Jenner はより病原性の低い牛痘を人に接種することにより天然痘にかからなくなったことを報告しました。天然痘の大流行を機にこの手法が急速に普及していきました。1980年には地球上から天然痘が撲滅するに至り、Jenner はワクチンの礎を築いた功績から免疫学の父と呼ばれています。

従来のワクチン

1. 生ワクチンはウイルスや細菌の病原性を弱めたワクチンです。十分な免疫ができるまでに約1か月を要します。次の別のワクチンを接種するまで27日間以上あけることが必要です。BCG、麻疹風疹、水痘、流行耳下腺炎のワクチンが生ワクチンにあたります。

2. 不活化ワクチンは病原性を完全になくす処理を行って作ったワクチンです。生ワクチンより獲得できる免疫は弱いために複数回にわたって接種することもあります。インフルエンザ、日本脳炎、肺炎球菌ワクチンがこれにあたります。

3. トキソイドワクチンは細菌の出す毒素を取り出して毒性のないようにしたワクチンです。ジフテリア破傷風ワクチンがあります。

これからのワクチン

新型コロナウイルス感染症が急速に世界的な流行をもたらした結果新しいタイプのワクチンが次々と開発されてきています。

4. 遺伝子組み換えワクチンは無害なウイルスに病原体の遺伝子情報の一部を組み入れたワクチンです。ジョンソンエンドジョンソン 社、アストラゼネカ社、ロシアのsputnik V、中国のCanSino Biologicsなどが開発したウイルスベクターワクチンはこれにあたります。

5.  DNAワクチンはプラスミドという細胞内に遺伝子を導入する道具を用いたワクチンです。

6. 今話題となっている2021年2月から日本で施行予定のmRNAワクチンがあります。mRNA はメッセンジャーRNAといいます。我々の遺伝情報は二重らせん構造のDNA上にあります。生命活動に必要な蛋白を作るためにDNAにある遺伝子情報がmRNAにコピーされ mRNAの情報をもとに蛋白が作られていきます。

② mRNA ワクチンとは

2020年3月米国からコロナウイルスが人の細胞に侵入する際の起点となる棘のようなスパイク蛋白の遺伝子が解明され、この遺伝子情報をmRNAにコピーして組み込んだのがmRNAワクチンです。

Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation

DOI:10.1126/science.abb2507

pfizer 社やModerna 社が開発したmRNA ワクチンはコロナウイルスが人の細胞に侵入するスパイク蛋白の遺伝子情報の一部をmRNAに組み入れたワクチンです。このmRNAが細胞内に入ると体内でスパイク蛋白質に対する抗体が作られて感染することなく免疫が獲得できるという仕組みです。

③ ワクチンの有効性と安全性の考え方

ワクチンが有効であるかどうかの指標に Vaccine Efficacy (VE) があります。接種しなかった人の発病率 aと接種した人の発病率 b から求めます。

Vaccine Efficacy (VE) = (a-b)/b になります。

ワクチン有効率が 90% という数字はワクチン100人接種して90人が発病しませんでしたということではありません。

例えばワクチン非接種者 100人うち発病者 20名、ワクチン接種者 100人うち発病者 2名であったとして

発病率は非接種者 20%、接種者 2% となり

有効率は (20 – 2 )/ 20 = 90% と求められます。

またワクチンを評価するうえで

① 感染しないために

② 発病しないために

③ 重症化しないために

④ 死亡しないために

どのくらい有効であったかというエンドポイントをふまえた視点もあわせてもちたいものです（下図上）。

ワクチンの有効性を高めるためにはアジュバントというアルミニウム塩、スクアレンなどの補助剤を加えたり、薬剤が目的の場所に効率よく届き、長くとどまるドラッグデリバリーシステム（DDS）も重要になってきます。

ワクチンに反応しない non-responder の割合やワクチンの有効期間、今後ウイルスが変異してきたときにも有効かどうかも大切になってきます。

一方で安全性に関しては抗体依存性感染増強（ADE　Antibody Dependent Enhancement）という接種したワクチンの影響で再感染したときに初感染よりも致命的になることも報告されており注意を要します。まだ知られていない複雑なメカニズムが存在している可能性があります。

ワクチン承認までの流れ

ワクチンを行うにあたっては有効性と安全性が重要です。

実際に我々が接種するまでには細胞を用いた試験管の中での効果、動物での効果を経て臨床治験に入ります。

臨床治験は3段階からなります。

第1相は少人数の健康な大人を対象とし治験薬の安全性や吸収排泄を確認します。第1相を経て第2相では治験薬の用法用量を決め、少人数の患者さんに対して有効性と安全性を確認します。次の第3相では多くの患者さんに使用し有効性と安全性、使用方法を確認します。

その過程をすべてクリアして初めて承認申請を行うことになります。より大規模に行われたデータを集めた施行後調査も大切です。

従来の新薬開発において臨床試験だけで3－7年もかかり承認まで15年以上かかることもありました。今回の新型コロナウイルス感染症は世界的な流行により世界中の人々の健康や各国の経済に甚大な影響を与えていることから早急にワクチン接種が切望され、臨床試験を並行させることによって開発期間を短縮し、国別に緊急承認がおりていきました。

日本では厚生労働省が2021年2月12日に薬事食品衛生審議会部会にてpfizer 社製のワクチンを承認する運びとなり、2月17日から医療従事者を対象とした接種が開始される予定となっています。

世界的にみると下のグラフにあるように接種開始時期に関して先進国の中で出遅れていることが分かります。イスラエルやアラブ首長国連邦は世界に先駆けてワクチン接種が幅広く行われています。このことに関しては各国の事情（ワクチン接種に対する政府の主導、国民の理解とアクセシビリティ、ワクチン後の地政学や経済を見据えた政治的思惑、ワクチンメーカーとの契約など）が絡んでいます。

④ ファイザー社製のmRNA ワクチン（コミナティ筋注）の効果、副反応、持続期間について

では日本で最初に認可されるファイザー社製のコロナワクチン(BNT162b2　コミナティ筋注) はどのようなワクチンかみていきましょう。

治験デザイン

ファイザー社のホームページによると2020年前半から米国、欧州、中南米、南アフリカの150以上の治験施設で約44,000人の治験に参加しました。対象は16歳以上となっており、妊婦や授乳中への移行についてのデータは充分ではありません。12−15歳へのワクチンの評価が順次進められています。集団免疫を獲得するには児童へのワクチンが欠かせないとの意見もあります。

作用機序

ワクチンを接種することによってウイルス蛋白を認識したCD4+ヘルパーT細胞が① B細胞を活性化してウイルスを中和させるルートと② CD8+T細胞を活性化させて感染した細胞を排除するルートがあることがわかっています。

接種方法と部位、注意点について

2回の筋肉注射、2回目は間隔を3週間おきます。効果の観点から上腕の三角筋内への筋肉注射が行われています。

注射を受ける際はできるだけ神経を損傷する合併症を少なくするために手は腰に当てるのではなくまっすぐおろしておいてください。接種後は揉む必要はありません。

有効率

国際共同第3相試験で 2回目接種 7日後から評価したSARS-CoV-2感染歴のない参加者の集団（1つめの主要評価項目）、SARS-CoV-2感染歴のある参加者と感染歴のない参加者を含む集団（2つめの主要評価項目）の両方において、ワクチンの有効率は 95％との報告です。また有効率は年齢、性別、人種・民族にかかわらず認められていました。さらに長期的な予防効果と安全性を評価するためにすべての治験参加者の評価を2回目接種から2年間継続することになっています。

副反応

気になる副反応ですが、注射部位疼痛（84.1％）、疲労（62.9％超）、頭痛（55.1％超）、筋肉痛（38.3％超）、悪寒（31.9％超）、関節痛（23.6％超）、発熱（14.2％）、注射部位腫脹（10.5％）、注射部位発赤（9.5％）、悪心（1.1％）、倦怠感（0.5％）、リンパ節症（0.3％）でした。外部データモニタリング委員会（DMC）から、現時点でワクチンに関連する重篤な安全性の懸念は報告されていません。

またウイルス感染後にみられる一時的な顔面麻痺（ベル麻痺）との関連も見られないとの見解です。

ワクチンの予防効果はいつまで続くか

2021年において日本で接種するワクチンはこのファイザー社製です。3週間あけて2回接種します。このワクチンによる予防効果がいつまで続くのかはこれからみていかなければなりません。効果が減弱していくようであれば 3回接種するということもあり得ます。また変異株に対応した第２世代のワクチンも出てくると思います。

ファイザー社製ワクチンの効果が少なくとも6ヶ月持続することを示した論文を紹介します。

この論文からこのワクチンを接種することによって少なくとも6ヶ月は予防効果が期待されます。もちろんワクチンを接種しても抗体ができにくい人もいるためこの少人数での結果で全てを言い表すことはできないこと、ワクチンを接種したからといってコロナウイルスにかからないとは言えないことに注意が必要です。

アナフィラキシーについて

ワクチンを接種するにあたって世界中の人々が最も脅威に感じているアナフィラキシーについて触れてみます。

アナフィラキシーの症状

アナフィラキシーは特定のアレルゲンに曝露した後の数秒から数分内に以下の症状が起こってきます。

皮膚症状

蕁麻疹、紅斑、血管浮腫による口唇、舌の腫脹

呼吸器症状

喘鳴（気管支痙攣による収縮）、頻呼吸、チアノーゼ（皮膚・粘膜が青紫色）、嗄声、呼吸苦、乾いた咳、くしゃみ、鼻汁

循環器症状

血圧低下、頻脈、意識低下

消化器症状

悪心嘔吐、腹痛、下痢

アナフィラキシーの診断

世界ではBrighton分類が用いられています。原文はこちらになります。

https://brightoncollaboration.us/anaphylaxis-case-definition-companion-guide/

あるアレルゲンにさらされてから突然発症し、見る見るうちに上記の複数症状が進行していきます。下記表のメジャー症状とマイナー症状の組み合わせによってレベルがつけられます。レベル１から３までがアナフィラキシーと診断されます。

輸送と保存に関する特殊性

米国の3工場で生産され日本へ空輸されてきます。専用の保冷箱に5日ごとにドライアイスを再充填することで、推奨される保存条件　（－70°C ± 10°C）を最大30日間維持できます。各保冷箱には位置と温度を常に追跡するGPS付き温度センサーが入っており、解凍後は、冷蔵条件（2～8°C）で最大5日間保存できるとのことです。

⑤ 今後の課題と問題点：　まだ知らないことがあるかもしれないという不安

2021年春にファイザー社製のコロナウイルスワクチンを接種しようかどうか迷っておられる方もたくさんおられると思います。

1. 我々が経験したことのないmRNAワクチンが発病を防ぐ有効性を示す報告が出てきたとはいえ副反応や長期的にどのように影響するのかわかっていないこと

2. 日本ではワクチンを接種しなくても欧米諸国に比して重症化率が低いために多くの国民が接種しようという気運が生まれにくいこと

が積極的にワクチン接種を受ける動機につながらないのだと思います。

下記にコロナウイルスで猛威を振るっている米国でワクチンを接種したくない人の年齢層別の割合と理由を引用します。

2021年1月に行われた国別のワクチン接種希望に関する調査ではやはり日本は積極的に接種したい人の割合が低いようです（下図赤線）。さらに下位にはロシアがありますが自国の医療システムに対する不信が根底にあるといわれています。

いま世界で最もコミナティワクチン接種が行われているイスラエルからの報告

2021年2月最もこのファイザー社製ワクチンを接種しているイスラエルからの報告を見ますとやはりワクチンを接種することによって1週間から目に見えて減少し3週間もすると感染しなくなるようです。

ただ下図にありますようにワクチンを多くの人が接種しているにもかかわらず 60歳以上では感染、入院、重症化が減少していますが 60歳未満では2021年2月において入院と重症化の割合が増加しています（下図赤丸）。

このことを説明するにあたり60歳未満ではワクチンを接種したために入院や重症化が増加したのでしょうか？

答えは違う可能性が高いです。

イスラエルのデモグラフィーをみると日本の少子高齢化とは異なり若い人が多く高齢者が少ないです。下図左の統計をみると60歳以上のワクチン接種率が高く、60歳未満の接種率が低いことがわかります。つまり60才未満の入院と重症化が増加している原因はワクチンそのものにあるのではなく、ワクチンを接種していない人口多数を占める若者がかかってしまっている可能性を考えたいところです。

2021年2月イスラエルにおける流行種は80−90%がB.117（英国Kent変異種）ということでありこのワクチンは変異種 B.117 にも効果がある可能性が高いと思われます。

ファイザー社製ワクチンは 1回接種で充分な免疫が得られるか？

ファイザー社やモデルナ社の開発したmRNAワクチンと異なり、ジョンソン・エンド・ジョンソン社 (J&J) 社のワクチンはウイルスベクターを用いたワクチンです。ウイルスベクターには運び屋という意味合いがあります。

無毒のアデノウイルスの中にコロナウイルスのスパイクタンパク質（トゲの部分）の遺伝子を組み込み、接種することでヒト細胞内に送り込み、コロナウイルスのスパイクタンパク質を作らせ、それに対する抗体を作らせたり免疫を誘導させたりするワクチンです（下図）。

実はこの無害なウイルスに運ばせるウイルスベクターワクチンは1970年代から発想がありました。1990年代に食用の家禽類を守るために作られたのが最初です。ヒトに対してはMerck&Co. 社が 2007年にHIVウイルスに対してワクチンを作りましたが有効性を得られず開発中止となりました。2019年になりJ&J 社が 4年の歳月をかけてエボラ出血熱に対してワクチンを作り有効性が認められ初めてFDA（アメリカ食品医薬局）の承認がおりました。これまでにのべ10万人以上の方がウイルスベクターを用いたエボラ出血熱ワクチンの接種を受けています。今回のJ&J社のコロナウイルスワクチンもこのエボラ出血熱ワクチンの開発手法を生かしたワクチンになります。

効果に関しては他の２社が開発したmRNAワクチンよりも劣ると言われていますが、治験の少人数でのデータであり今後詳細が検討されていくことになります。直接比較した試験はまだありません。また臨床治験が行われた時期やその時の流行変異種の違いが有効性の違いに影響しているとも言われています。

J＆J社製のウイルスベクターワクチンは mRNAワクチンと異なり1回接種で効果が得られること、輸送に関わる温度管理が煩雑でないことが利点として挙げられます。

Astra Zeneca 社製ワクチン接種による血栓症の報告

Astra Zeneca 社製のワクチン（ウイルスベクターワクチン）を接種したことに伴う血栓症の有害事象が報告されました。

ドイツとオーストリアからの報告で 9名の方がこのワクチンを接種後に血栓症を起こしました。

内訳は女性８名、年齢は22−49歳（平均36歳）です。

接種してから4−16日後に症状が出現しています。

脳、肺、脾臓に血栓が生じています。9名のうち 7名に脳の静脈に血栓を起こす脳静脈血栓症を来たしています。

脳血栓といえば不整脈のひとつである心房細動により動脈を介して脳に血栓が飛んでいく脳動脈血栓症が知られていますが、脳静脈血栓症は実際の臨床ではあまりみられません。頻度は10万人あたり0.4人と言われています。この脳静脈血栓症は特異的な症状がなく多岐に及び、また進行も様々であるために早期にこの疾患を疑って的確に診断していくことは難しいと思われます。

またこのワクチンによる静脈血栓の局在がどうして下肢ではなく脳に多いのかも不明であり、ワクチンとの因果関係とともに解明が待たれます。

推定される血栓形成の機序

この論文調査では残念なことに4名の方が亡くなられています。

この４名の方の血液を調べてみるとHIT抗体と呼ばれる血小板第 4因子 (PF-4)とヘパリンの複合体に対する抗体反応が強いことがわかりました。

ヘパリンは血液が凝固しないように用いる薬剤です。しかしヘパリンを用いることにより逆に血液が凝固してしまうヘパリン起因性血小板減少症という稀でありながら重篤な副作用が知られており、ワクチン接種後に血栓を起こす病態と類似しているというのです。

機序としてはへパリンが体内に入るとヘパリンとPF-4の複合体が形成されます。それに対する抗ヘパリン/PF-4 抗体が産生されます。Fcレセプターを介して血小板に結合して血小板を活性化させます。さらに血管内皮の組織因子の発現を増加させ、トロンビンを過剰産生させて血栓を促成し塞栓症を起こすものと推定されています。

以前ヘパリンという点滴を使って血小板が減少したことのある方はこのワクチンを接種するにあたって血栓症に対する注意を要するものと考えられます。

ワクチンは変異株に効くか？

ウイルスは変異し続けている

下記の図は 2020年 4月から12月にわたってウイルスの変異とその割合を示したものです。ウイルスも変異しながら生き延びていく様子が分かります。その中で11月よりB.1.1.7 英国変異株が発生しその後世界へ広がっていくことになります。

今起きている変異について

変異の中でとりわけヒトの細胞に侵入する棘の部分に当たるスパイクタンパク質の変異（下図右赤部分）が重要視されています。スパイクタンパク質の変異によりワクチンで作られた抗体が効かなかったり、今までかかったことのある人において免疫で抑えきれず再感染をおこすことがあるかもしれないからです。

新型コロナウイルスは増殖していく中でおよそ３万塩基あるゲノムのどこかに変異が起きてきます。特に人のACE2 受容体（上図青）に結合するスパイクタンパク質（上図赤）のアミノ酸配列に変化が起きるとワクチンの有効性や感染性に影響を与える可能性があります。

変異していく速度は今のところ12日前後に1回起きているという報告があり、これはインフルエンザウイルスの変異速度の約半分、HIVウイルスの変異速度の約 1/4 と言われています。変異速度は地球上に住む生物の感染状況によってこれから変動していくと思われます。

変異の中で　N501Y 変異（スパイクタンパク質の501番目のアミノ酸がアスパラギンがチロシンに置換される）が2020年11月以降見られるようになりました。英国株、南アフリカ株、ブラジル株といわれるもので急速に広まってきています。

また E484K 変異（スパイクタンパク質の484番目のアミノ酸がグルタミン酸からリジンに置換される）も変異として注視されています。スパイクタンパク質の構造が変化して人の細胞に結合しやすくなるだけでなく、N501Y変異と組み合わさることによって免疫を逃避する可能性が指摘されています。

変異株に対するワクチン効果

ワクチン接種率が低いうちは集団免疫が得られないために絶えず変異していくこのウイルスに対してワクチンが効くのかどうか絶えず検証が必要です。

変異株に対するファイザー社製ワクチンの予防効果をみた論文を紹介します。

この論文ではファイザー社製ワクチンを2回接種した 2-4 週後の20の血清から変異株に対する中和活性をみています。

B.1.351 南アフリカ変異株はこのワクチンによる中和活性が低いことが分かります。

またスパイクタンパク質の中でもN terminal domain (N末端領域）の変異よりもReceptor Binding Domain（受容体結合領域）の方が中和活性の低下に寄与していることが示唆されます。遺伝子配列を見るとこのN terminal domain とReceptor Binding Domain は近い位置にあります。

血清を用いたワクチンの効果判定に際して中和活性だけで評価するのではなく、④ ファイザー社製のmRNA ワクチン（コミナティ筋注）の効果、副反応、持続期間についての項で上述したようにCD8陽性T細胞による免疫も考慮する必要があります。

ワクチンはマスクと同じように地域に対するエチケットとなりうるのか？

南アフリカ共和国内において南アフリカ変異株（下図赤）は  2ヶ月余りであっという間に広がり従来株（下図灰色）から置き換わってしまったことを下図から見てとれます。変異株の広がりは早いです。

変異株は感染力を増し、一度罹った人にも再感染するリスクが高まり、ワクチンの効果を減弱させる可能性があります。

安全性が充分担保されれば、多くの方がワクチンを接種する事により自分が罹りにくくなるだけでなく、地域に感染を広げない、変異株を生まれさせないということも期待されます。

また大切な情報等ありましたら報告いたします。

皆さんと一緒にこの感染症を乗り越えていきましょう。

文責　植村　健　http://www.koseikai-uemura.jp/

屋外発熱外来の設置に関して

当法人では感染拡大予防対策として一般外来とは離れた場所の屋外駐車場スペースに臨時発熱外来を設けております。

常に換気を行うために天井部分は外気と通じています。便由来の感染拡大を防ぐために院内とは別に発熱外来専用のお手洗いも併設しています。発熱外来では担当の職員が予防着を着たまま対応させていただくこともありますがご了承ください。

発熱、咳嗽、嘔吐下痢、倦怠感など体調が悪くなり来院される際は事前にお電話をいただくか（ 099 222 6925 )、2か所あります各入り口のインターホンを鳴らしていただければ幸いです。

発熱外来は車内か屋外の臨時待合室でお待ちいただくことになります。温風器を設置していますものの寒い日は暖かい服装でご来院ください。

文責　医療法人康成会　植村　健　　http://www.koseikai-uemura.jp/

コロナウイルスにかかった人がどのくらい先まで免疫が持続して再び感染しないか注目されています。まず最初に感染したときに免疫がどのように働くのかをみていきましょう。

免疫はどのように働くのか？　免疫グロブリンの役割について

ウイルスや細菌が体内に入ってきたときに戦うための中心的な働きをするのが免疫グロブリン(immunoglobulin) という蛋白です。免疫グロブリンがどのように作られていくか説明します。

体内にウイルスなどの抗原が入ってくるとマクロファージや樹状細胞などがそれを貪食し分解します。その情報が細胞外に提示され（抗原提示）ヘルパーT細胞が活性化されていきます（下図左）。そしてBリンパ球の増殖を促します。増殖したBリンパ球は形質細胞に分化して侵入したウイルスに対する抗体（免疫グロブリン）を産生していきます。

免疫グロブリンには IgG, IgM, IgA, IgE, IgD の5 種類があります。その中でウイルスや細菌が体内に侵入してきたときに体が反応して最初に作られるのが IgMです。

IgMは 5量体といって５つの足のようなサブユニットを持って外敵に幅広く対応できる特徴的な形をしています（上図右）。このIgMを調べることで現在感染しているかどうかを知る事ができます。

その後にIgGが作られ（IgMからのクラススイッチ）免疫の中心的な役割を果たします。IgGは免疫グロブリンの中で約８割をしめる抗体で長く免疫に関与し再感染をおこさないことにも寄与しています。分子量が小さく胎盤を通過し生後の赤ちゃんを守る働きもあります。

これらの免疫グロブリンが侵入したウイルスや細菌を中和させたり溶解したり、攻撃したりして我々の体を外敵から守っているのです。

SARSからの報告

今回の新型コロナウイルス感染の免疫持続に関してそのヒントになるのが同じコロナウイルスの仲間であり2003年に中国広東州から世界に広がったSARSウイルス（Severe Acute Respiratory Syndrome：重症急性呼吸器症候群)の事例です。

SARSに罹った患者さんの抗体の保有率と抗体価を3年間にわたって調べた下記の2論文でを紹介します。まずは一つ目の論文から

Duration of Antibody Responses After Severe Acute Respiratory Syndrome

DOI: 10.3201/eid1310.070576

SARSウイルスに感染した患者さんの血液中の抗体を3年間にわたって調べて報告しています。

SARSにかかって抗体をもっていた18名の患者さんが3年たつと10名だけ抗体を持ち続け8人は抗体を消失していました。 抗体量の目安となる吸光度は 6か月後 0.96 から 3年後には 0.249 に低下していました。

つまり罹ってから3年すると免疫を保有する人が少なくなり、免疫力も低下するという結果でした。

次の論文は同じSARSコロナウイルスの部位別の免疫持続を調べたものです。

Longitudinal Analysis of Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS) Coronavirus-Specific Antibody in SARS Patients

DOI: 10.1128/CDLI.12.12.1455-1457.2005

この論文ではSARS確定者19名のうちコロナウイルスの表面にあるスパイク蛋白 spike protein（黄色）に対する抗体とRNAを包んでいるヌクレオカプシド蛋白 Nucleocapsid protein（赤色）に対する抗体を3年間にわたって調べています。

結果です。

スパイク蛋白に対する抗体は3年間にわたり全員保有し、抗体価もヌクレオカプシド蛋白よりも保たれていることが分かりました（上図右）。

この2論文から導き出されるのは

SARSコロナウイルスに対する免疫は3年間で消えていく

しかしウイルス表面の棘状のスパイク蛋白に対しては免疫を3年間保ち続ける

いうことです。

新型コロナウイルス感染の免疫持続期間に関する報告

今回の新型コロナウイルス感染においてはかかっても症状の出ない無症候性や風邪のような症状にとどまる軽症のかたが多いと言われています。感染していることに気付かずに日常生活を送り、感染を広げている主体となっていることが考えられます。中国重慶市近くの万州区から無症候性病原体保有者 37名のウイルス排出期間と感染8週間後の免疫に関する報告がありましたので紹介します。

Clinical and immunological assessment of asymptomatic SARS-CoV-2 infections

DOI: 10.1038/s41591-020-0965-6

この論文では無症候性 37名、有症状者 37名の急性期と感染後8週後における免疫（IgG抗体）を調べています。

無症候性において急性期では抗体陽性が37名中30名でした。有症状者においては抗体陽性は37名中31名でした（上図右）。無症候性でも有症状者でもPCR検査が陽性にかかわらず最初から免疫反応が起こらないかたもいるということです。

無症候性において続く8週後には一旦獲得した免疫が30名中12名消失しています。つまり無症候性において8週後に免疫を保てたのは37名中18名であったということです。症状があった方と比べると8週後における免疫獲得は少ないと言えます。

そしてこの論文から驚くことは無症候性の方が有症状者に比べてウイルスの排出期間がより長いことです。PCR法によるウイルス排出、つまり遺伝子を増幅させた産物をみているので必ずしも病原性を意味しているものではありません。このことに関する仮説を立てるとすれば無症候性の人は有症状者と比較してより強い免疫応答が起こらないためにウイルスが排除されず体内により長く残存するということなのかもしれません。

また無症候性37名において入院時に全員胸部CTを施行していますが  37名中 21名にスリガラス様所見や筋様の所見を認めており、この疾患の特徴を表しています。

文責　植村　健　http://www.koseikai-uemura.jp/

下記も関心がありましたらご参照ください。

コロナウイルスの症状と診断について

新型コロナウイルスの性質を知る

コロナウイルスにかからないようにするために

コロナウイルスに対する治療の試みとワクチンの現況

感染が流行し始めた当初子供の新型コロナウイルス感染は大人に比べてかかることが少なく、また重症化することも少ないという報告が多くみられていましたが、その後子供も大人と同じように感染し、ウイルスを排出する報告が相次いでいます。

たとえコロナウイルス感染の症状が軽症であったとしてもその後に続く小児多臓器系炎症症候群　Multisystem Inflammatory Syndrome in Children （MIS-C) という命にかかわる疾患や川崎病との関連も指摘されています。

子供のコロナウイルス感染症についてみていきましょう。

症状と所見

発熱のほか、咳嗽、肺炎、咽頭痛などの気道症状、下痢、嘔気嘔吐、腹痛などの消化器症状など大人と変わりはありませんが、喀血、嗅覚障害の報告はありません。コロナウイルスによる嗅覚障害はよく知られていますが、子供が上手に嗅覚を表現できないからまとまった報告があがってこないとも言われています。

重症化するリスクが高い併存症は大人と同様に高血圧、糖尿病、腎臓病、HIV、喘息などです。

急速に呼吸状態が悪化する ARDS（急性呼吸窮迫症候群）は発症から約1週間で起こると言われています。年齢とともに重症化率は少なくなり3歳未満は感染すると10.6% が重症化するのに対して16－18歳は3% です。

重症化にみられる採血所見ではリンパ球減少を伴う白血球減少、血小板減少、貧血を認めるとのことです。また大人にみられる心筋障害を示すトロポニンT の上昇や筋肉融解を示すCPKの上昇は子供にはみられないようです。

一般的には子供にはX線被爆や診断の感度を考えて胸部CTは撮影しないことが多いですが、肺炎の状態を把握するために、他の呼吸器感染症と鑑別するために有用であると考えている医師もいます。

SARS (Severe Acute Respiratory Syndrome) からの報告

同じコロナウイルスの仲間であるSARS は2002年広東省で発生し、香港を通して世界に拡大したと言われています。SARSでは3つの報告から計41人の子供の感染がありました。大人よりも症状が軽く、死亡例は報告されていません。症状は発熱が 9 割以上に見られ、続いて筋肉痛、鼻炎、咽頭痛、咳嗽、呼吸苦、頭痛、嘔吐、腹痛、下痢がみられました。感染者の子供の5－8割が家族内に他に感染者がいました。やはりSARS事例でも子供は大人に比べて軽症のことが多いようです。

子供から他人への感染はどのくらいあるのか？

学校から地域へ感染が広がっていく状況について世界からの論文報告をみてみましょう。

2020年3月オーストラリアの 15学校から生徒 9名、教師 9名の新型コロナウイルス 感染者が確認され、濃厚接触者生徒 735名、教師128名への二次感染がないかどうか調べた報告です。

COVID-19 in schools – the experience in NSW

Prepared by the National Centre for Immunisation Research and Surveillance (NCIRS)

（緑；生徒、青；スタッフ）

結果です。二次感染者は 全体で 2名のみでした。高校 10校（上図左側）では身近に接していたクラスメートへの1名の報告があり、小学校 5校（上図右側）では先生から生徒へ感染した1名のみでした。生徒から先生への感染は確認されませんでした。上の図から学校内での感染拡大はあまり多くないという印象を受けます。他の報告もみてみましょう。

2020年1月広州からの報告では流行期に濃厚接触の疑いがある児童 745名に一斉に鼻咽頭からのPCR 検査を施行し10名が陽性でした。学校内で感染が広がったというより湖北省の滞在歴があったり感染ルートがはっきりとしていたようです。

家庭内における子供から大人への感染に関しては生後 3か月の子供をみていた両親が 1週間後に感染したという中国からの報告があります。

2020年 6月に入り米国テキサス州でスタッフ 894人子供 441人の感染が確認されたとの報道がありました。しかし1か所からのクラスター発生ではなく883の育児施設や学校で発生したトータルの数字です。流行期に子供を通園、登校させることの親側の心配が高まっています。

またイスラエルでは 2020年 5月に学校を再開してから6月以降国内で感染が急拡大しています（右図）。学校を媒介にして感染が拡大しているのではないか指摘する人もいます。またユダヤ文化ではハグ、キス、ハイタッチなど身近な人と触れ合う距離がとても近いことも影響しているのではないかという意見もあります。

感染経路として飛沫感染や接触感染が挙げられます。また子供の方が大人よりも便からのウイルス排出が持続するという報告があります。気づかない間にいつのまにか自分の顔や眼鏡を触っていることがあります。便からの経口感染ルートにも注意を要します。日頃からの手洗いが大切になってきます。

追補

2020年7月から10月にかけて感染が収束するまで行ったオーストラリア Victoria 州の厳格な都市封鎖政策について　

（コロナ共生時代における感染拡大防止と経済再開へ向けたロードマップ策定、ニューノーマルへの変化と形成）

Victoria 州はオーストラリア南東部にある州で国土のわずか 2.2% （日本本州の広さと同じ）しかありませんが、メルボルンなどの都市を擁し人口 669万人、GDP（国民総生産）の 22% を生み出しオーストラリア経済を牽引している州です。 コロナウイルス感染対策で世界で最も厳しいルールを課している場所としても知られています。

オーストラリアでは2020年7月（現地では冬にあたります）から新型コロナウイルス感染者が急増しました。特に Victoria州では他の州と比較して感染が多く、隔離等を課したにもかかわらず感染が増加していったために職場、ショッピングモール、学校など街全体を閉鎖するより厳しい方向に舵をとりました。外出は近距離の食料の買い出しと屋外の運動のみに限られ、レストラン営業はテイクアウトがデリバリーのみ許可されました。

新規感染数は8月中旬をピークに減少し10月中旬には日に数名程度に収まってきたため10月下旬から経済活動を段階的に再開する動きがみられています。新規感染に対しては局所的にそして機動的に封鎖が行われていきます。感染者が新たに出れば学校や職場は閉鎖され濃厚接触者は自宅待機になるとのことです。

感染の影響で失業率は年末には 9%以上に跳ね上がると予測されており、また財政赤字は 860憶豪ドルから 1850憶豪ドル（日本円換算14兆円弱で第二次世界大戦以来最悪）に拡大すると見込まれています。

ここで大切なことは ① 厳格な都市閉鎖 (lockdown) が感染拡大に対してどの程度効果があったのかという検証と ② 厳格な感染対策と経済維持というトレードオフ的な両者のバランスをどのようにとっていくかという問題です。

上図左側にあるように9月からのVictoria 州における新規感染者数の減少は厳格な都市封鎖が功を奏したのか？それとも季節が温かくなる中で自然とウイルスが少なくなっていったのか？　解釈が分かれます。封鎖してから感染者数がピークを超えて減少していくまで1か月強もかかっています。

2020年10月現在日本ではまだ爆発的な感染拡大はみられていませんが、これからもしも感染拡大が見られるようであればVictoria州の事例はローカルな対応策として参考になると思います。

子供の年齢による症状の違いとウイルス排出の特徴

子供の年齢によって症状が異なるのか？

感染したときに年齢によってウイルス排出量は変わるのか？

感染しても症状が出ない無症候性病原体保有者の割合とウイルス排出量はどうか？

についてみていきましょう。

SARS-CoV-2 Infections Among Children in the Biospecimens from Respiratory Virus-Exposed Kids (BRAVE Kids) Study

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.08.18.20166835v2

この研究は新型コロナウイルス感染者に濃厚に接触した382人の20歳以下の子供を検査した米国 North Carolina からの報告です。

年齢別の症状の違いとウイルス排出量を報告しています。

結果です。

20歳以下の 382人の濃厚接触者のうち 293名つまり 73％も感染していました。兄弟間でうつることが最も多かったようです。

293名の感染者のうち206名（70%）に症状が出て、87名（30％）が無症状でした。最も多い症状は発熱 42％、咳嗽 34％、頭痛 26％と続き、15日以内にはほとんど症状が寛解しています。

年長ほど症状が出やすくはっきりしてくる傾向が見てとれます（緑色14−20歳）。

ウイルスの排出量に関してですが、年齢によって幼くても年長でもウイルスの排出量は変わらないという結果です（上図左）。小さな子供もウイルスを同じように排出しているのですね。

また症状が出る出ないに関わらず感染していればウイルス排出量に差はありませんでした（上図右）。これも驚きです。症状がなくても症状がある人なみにウイルスを排出しているというのです。

この研究では307人のヒスパニック系の方がいて256名が感染しており、黒人や白人と比較して感染率が高く、人種間において感染率の差が出ています。

肥満者108名中88名が感染していました。

また喘息 34名中 19名が感染しています。この研究における感染の相対的リスクとしては低い方です。多くのウイルスの呼吸器感染により気管支喘息が悪化することが知られていますがこの新型コロナウイルス感染に関しては気管支喘息を持っている人は比較的感染しにくいという報告がいくつかあります。その理由として喘息などのアレルギーに関連するサイトカイン（IL-13）がウイルスが細胞に感染する際の侵入路であるACE2の発現を低下させていることが言われています。

小児多臓器系炎症症候群　Multisystem Inflammatory Syndrome in Children について

子供は今回のコロナウイルス感染にかかりにくい、重症化しにくい、周りにうつすことが少ないことが知られていますが、一部の少ない方で重篤化することがあります。その一つの病態が小児多臓器系炎症症候群　Multisystem Inflammatory Syndrome in Children  (MIS-C)　です。

重症化がどうして一部の子供にしか起きないのかは分かっていませんが、コロナウイルスに感染したあとに続く免疫系の調節不全が MIS-C の原因であると言われています。米国や欧州と異なりアジアでは報告があまりありません。

米国CDC (the Centers for Disease Control ) によるMIS-C の診断基準は

① 20歳以下、② 4週間内に新型コロナウイルス感染にかかったこと、③24時間以上続く38度以上の発熱、④ 心、腎、肺、血液、胃腸、皮膚、神経の 2 器官以上におよぶ入院を要する重篤な病態　です。

採血では炎症系や血栓の項目で知られている CRP、 プロカルシトニン、フィブリノーゲン、Dダイマー、LDH、IL-6 の上昇を認めます。またリンパ球の減少、低アルブミン血症がみられることがあります。

子供は大人と異なり感染初期においては症状も軽度か症状なく経過し、のちに続く肺の症状も軽度であることが知られています。おそらくウイルスが人の細胞に侵入する経路であるACE2 が子供ではあまり発現していないからだと考えられています。しかしながらコロナウイルスに感染して症状が軽度であったとしてもその後に続く免疫応答において調節障害がおきれば、マクロファージが活性化されサイトカインなどの炎症物質が放出されるサイトカインストームが起きる可能性があります。

川崎病について

川崎病とは主に4歳以下に発症する疾患で、発症すると高熱が約1週間弱続き、体幹を中心に紅斑がみられ、頸部のリンパ節が腫れ、目が充血します。BCG注射部位も赤く腫れます。回復期には炎症を起こした手足の皮膚が落屑していきます。

川崎病による冠動脈瘤について

発症して2週間前後に約4割に心臓の冠動脈瘤を認めますが多くは自然に消退します。

冠動脈瘤が残存して狭心症や心筋梗塞を起こさないかどうかが重要になってきますが、免疫を助けるガンマグロブリン製剤投与の治療を行うようになり進行例は約1割へ少なくなりました。その際の瘤の大きさが8㎜以上あると瘤が自然消退することなく残存して、狭心症や心筋梗塞へ進展するハイリスク要因と考えられています。

川崎病の原因

川崎病の原因に関しては詳細が分かっていません。

2014年に台湾から発表された論文ではコロナウイルスだけでなく、エンテロウイルス、ライノウイルス、アデノウイルスなどのウイルス感染の関与も指摘されています。

感染以外では遺伝子（第6染色体短腕に存在するHLAのある特定の遺伝子型）、ACE酵素（これは別項にも触れていますがコロナウイルスがかき乱すレニンアンギオテンシン系に関与する酵素）、自己免疫疾患（守るはずの自分の体を攻撃してしまうSLEループス疾患）なども原因として報告されています。

小児多臓器系炎症症候群における小児のコロナウイルス 感染症と川崎病のオーバーラップと相違について

2020年3月から5月の間に英国における 8つの病院に入院した小児多臓器系炎症症候群の報告を紹介します。

Clinical Characteristics of 58 Children With a Pediatric Inflammatory Multisystem Syndrome Temporally Associated With SARS-CoV-2

DOI: 10.1001/jama.2020.10369

この論文では小児炎症性多臓器症候群を来たした 58名のうち 45名がコロナウイルス感染症からのものでした。川崎病は13名いました。うち8名はコロナウイルス 感染症と川崎病の両方の診断基準を満たしていました。コロナウイルス 感染による小児多臓器系炎症症候群と川崎病は全くイコールではない、しかしオーバーラップする部分も見えてきています。

血圧が急速に下がり重篤な状態に陥るショックもそれぞれ半数近くみられています。冠動脈瘤形成もコロナウイルス 感染 45名中 6名にみられています。発症年齢は小児多臓器系炎症症候群の方が従来報告での川崎病と比べると高いです。これはコロナウイルス 感染は年齢とともにコロナウイルス の侵入経路であるACE2 発現が上昇するために10歳未満は発症しにくいことが分かっており（上図右下）、小児多臓器系炎症症候群の78% を占めるコロナウイルス群が発症年齢を押し上げていると推測されます。

日本において報告された小児の新型コロナウイルス患者さんはいずれも軽症 であり、欧米で報告されているような川崎病類似の重症例や川崎病との合併例は今のところ 確認されていません。小児多臓器系炎症症候群における川崎病の診断基準を満たすアジア人は確かに 0名です（上図左下表赤丸）。どうして日本人の子供に新型コロナウイルス感染の重症者がでないのか、川崎病との合併例がいないのかそのメカニズムの解明が待たれます。

米国ニューヨーク州からの小児多臓器系炎症症候群の報告

小児多臓器系炎症症候群 (MIS-C) は20歳以下に起きる疾患です。2020年春における米国ニューヨーク州からの報告を見てみましょう。

Multisystem Inflammatory Syndrome in Children in New York State

DOI: 10.1056/NEJMoa2021756

小児多臓器系炎症症候群と診断されたのは確定 95名と疑い 4名です。内訳は男性 53名、女性 46名で、0−5歳 31名、6−12歳 42名、13−20歳 26名です。

発生を人口比でみると20歳以下の人口10万人あたり新型コロナウイルス感染症は322人で小児多臓器系炎症症候群は2名です。

症状に関しては皮膚症状は幼少ほど多く 0-5 歳に87.1% にみられています。消化器症状は年齢通してあまり変わらず８割前後です。川崎病は 0-5歳に48.1% みられているのに対して13歳以上は11.5% と少ないです。心筋炎は逆に13歳以上の73.1% に認められています（上図右上）。

流行のピークをみると全体の流行のピークより約1ヶ月遅れてきています（上図右下）。2020年8月これから本格的な流行が懸念される日本では今後子供の新型コロナウイルス感染症と小児多臓器系炎症症候群に対して警戒が必要です。

ブラジルの小児集中治療室からの報告（2020年 3−5 月）

2020年8月現在ブラジルでは感染者数が320万人、死亡者数10万人を超えてきている状況です。ブラジルでの感染が始まった 3月から 5月にかけて小児集中治療室からの報告がありましたので紹介します。ブラジルは日本のちょうど地球の裏側に位置し 4月前後は気候が次第に寒くなる日本の秋に相当する時期になります。

Pediatric patients with COVID-19 admitted to intensive care units in Brazil: a prospective multicenter study

DOI: 10.1016/j.jped.2020.07.002

この論文では 3月から 5月にかけて新型コロナウイルスで小児集中治療室に入院した 79名を調べています。

年齢は 1ヶ月から19歳まで中央値は 4歳です。男性 43名、女性 36名です。

併存症を32名が持っており、非進行性脳症などの神経筋疾患 9名、慢性呼吸器疾患 6名、白血病などの血液腫瘍疾患 6名、先天性心疾患 6名、その他に低栄養、糖尿病、未熟児、慢性肝臓病、肥満が含まれています。

小児多臓器系炎症症候群が 10名に見られており低酸素血症、頻呼吸、衰弱、呻き声、血圧低下などが認められました。

人工呼吸器になるリスクを解析したところ年齢、性別、人種ではなく、併存症を持っていることが最も関与しているという結果でした（上図右赤線）。

この論文では79名の大規模でない検討でしたが、これから子供のコロナウイルス重症化のメカニズムに関していろいろな事が分かってくると思います。これから秋に向かう日本でさらに感染が拡大しないことを願っています。

21歳未満のコロナウイルス感染死亡に関する米国からの報告　（2020年2月－6月）

一般的に子供のコロナウイルス感染症は大人に比べて症状が軽いことが多いとされていますが、米国では2020年2月から6月末にかけて21歳未満の121名の尊い若い命がコロナウイルス感染症によって奪われました。

米国疾病予防管理センター（CDC）に報告された21歳未満のコロナウイルス死亡に関する論文を紹介します。

SARS-CoV-2–Associated Deaths Among Persons Aged <21 Years —

United States, February 12–July 31, 2020

https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/69/wr/pdfs/mm6937e4-H.pdf

米国では2020年2月12日から6月30日まで約40万人弱の21歳未満の方がコロナウイルスに感染しました。そのうち121名が死亡し、うち15名が上述しています小児多臓器系炎症症候群（MIS-C）の基準を満たしていました。

お亡くなりになった121名のうち 1歳未満が 12名、10歳以上が 85名でした。性別は男性が 76名で 63%を占めています。人種では 45%がヒスパニック系で、30%が黒人種、14%が白人種でした。アジア人種は 5名 4%でした。

生来健康で病気を持っていない方が30名で、91名（75%）は喘息、肥満、神経疾患、心臓疾患などの何らかの病気を持っていました。

症状が出てから入院するまでの平均日数は 3日（1－7日）で、入院してから死亡するまでの平均は 8日（4－21.5日）でした。

いくら子供は症状が軽いといっても、もし子供が感染したらそのご家族やコミュニティーへ感染を広げる媒介者となりうるリスクを知っておかなければなりません。それ以上にどうしたら子供を重症化させないようにするかが重要であり予防策や治療方法が早く確立されていくことを心から願っています。

米国 サマーキャンプでの子供の集団感染に関して

新型コロナウイルス 感染が流行する中で比較的安全とされていたアウトドアキャンプにおいて集団感染が起きました。さらに驚くことに今までの報告と異なり多数の子供が感染しています。2020年6月に起きた米国 Georgia 州サマーキャンプでの集団発生の報告を見てみましょう。

サマーキャンプの参加者は全員キャンプ場に来る12日以内に新型コロナウイルスの検査を行い陰性を確認することが義務付けられていました。参加者総数 597名 で最大26名泊まれるキャンプ小屋で寝食を共にし、アウトドアやインドアのアクティビティを行っていました。思いっきり歌を歌うことも含まれていたとのことです。

2日目の夜に10代のスタッフの一人が寒気を感じ翌日キャンプ場から帰りました。その方が翌日に新型コロナウイルス に感染していることがわかり急遽このサマーキャンプは解散となりました。

その後の検査で 260名の陽性者が確認されました。なんと感染率 44％という高さです。参加者全員を検査できていないので実際の数字はもっと高いとも言われています。年齢の内訳ですが 6−10 歳の 100人中 51人の感染が確認されました。感染率 51％に及びます。今までの学校内感染の報告からは考えられない数字です。子供は大人と同じように感染するということが示されました。ただし子供がどれだけの感染力を持っているかまではこの報告からは分かりません。大人から子供に感染したのかもしれないし、子供間で感染したのかもしれません。家に帰って感染した子供から家族や周りの人たちにどのくらい感染を拡大させるかは大事な問題です。

感染がここまで広がった背景に、スタッフはマスク着用していましたが子供にはあまり厳しく強要しなかったこと、屋内の窓の換気を十分行わなかったことが挙げられています。

全員 PCR 検査陰性で臨んだサマーキャンプで、一人の10代のスタッフが症状が出る前の時期において２日間一緒に過ごしただけであっという間に260名を感染させたこのウイルスの感染力にあらためて驚かされるとともに感染予防の難しさを痛感させられます。

キャンプから帰って家庭内への二次感染や重症者が出ないことを願うばかりです。

学校を閉鎖するか再開するか議論されています。子供たちの健康を守っていくために、親の立場からの意見、教育に携わる方々の立場からの意見と科学的なデータ、地域感染状況を踏まえて総合的に判断していくことになると思います。

文責　植村　健　http://www.koseikai-uemura.jp/

下記もご関心がありましたらご参照ください。

http://ko-island.yokatoko.com/pr/uemura/2020/03/01/新型コロナウイルスについて%ef%bc%882020年2月%ef%bc%89%e3%80%80/

http://ko-island.yokatoko.com/pr/uemura/2020/06/28/コロナウイルス重症化と血液型について/

コロナウイルスにかかると多くの方が無症候性もしくは軽症で経過します。しかし世界でこの感染でお亡くなりになる方が50万人を超えてきた現状を考慮するとどうして重症化するかについて解明していくことがとても重要に思われます。

2020年6月に重症化する原因を遺伝子から解析した研究が報告されました。​

​

Genomewide Association Study of Severe Covid-19 with Respiratory Failure​

DOI: 10.1056/NEJMoa2020283

​

この論文に出てくるゲノムワイド相関研究  (GWAS) と遺伝子座 (locus) をより理解するために我々の染色体、DNA、遺伝子についてみていきましょう。

人の染色体は両親から受け継いだ23対計46本が細胞の核内にあります（下図右上）。このうち 1 対は性別を決める性染色体です。女性の場合は X染色体が2本、男性の場合は X染色体と Y染色体が1本ずつです。DNAの情報は染色体の中に織り込まれるように格納されています（下図左）。DNA はアデニンA、グアニンG、チミンT、シトシンC ）の4 塩基と5 炭糖とリン酸から構成され、二重らせん構造をしています。​

DNA は意味のある部分と意味を持たないただ羅列しているだけの部分があり、意味のある部分を遺伝子と呼んでいます。

疾患の原因となる遺伝子が染色体のどこにあるかを示しているのが遺伝子座  (locus) です。何番目の染色体にあって、短腕 p もしくは長腕 q の部分なのかそしてその後に続く番号は住所の番地のように記載されます（上図右下）。

ゲノムワイド相関研究とは病気と遺伝子の相関をみたものです。​正常者と比べて遺伝子の塩基配列 A、G、T、C の組み合わせがどう異なっているかという一塩基多型（SNP : Single Nucleotide Polymorphism）から解析したものです。

​

この論文では呼吸不全を来たした新型コロナウイルス感染症すなわち重症例 1980名と健常者 2205名の遺伝子と比較しています。

結果は2 つの遺伝子座が重症化群に見られました。

第 3 染色体にある 3p21.31 と第 9 染色体にある 9q34.2 です。

前者の遺伝子座 3p21.31 には直腸がん、クローン病、神経膠腫、肺小細胞がん、上咽頭がんなどの遺伝子があることが知られています。この研究では 3p21.31 遺伝子座にある SLC6A20 や LZTFL1 などの遺伝子が新型コロナウイルス感染症の重症化に関連していることが分かりました。SCL6A20 はコロナウイルスの侵入経路である ACE2 の発現に関与しています。また LZTFL1  は肺がん抑制に関与しています。今後これらの遺伝子からさらなる重症化のメカニズムが明らかにされていくと思います。

一方後者の遺伝子座 9q34.2 は血液型の決定に関与する遺伝子がある遺伝子座です。この論文では重症化するリスクはA型が他の血液型と比べ最も高く1.45倍で、O 型が最も低く0.65倍という結果でした。​

血液型の遺伝子がコロナウイルス 感染症の重症化に関与していることは少し驚きです。

そこでさらにこの感染症と血液型の関連について掘り下げてみていきましょう。

血液型について

血液型はみなさんもご存知のように A, B, AB, O 型があります。1900年にオーストリア人の生物学者ランドシュタイナー(Karl Landsteiner ) が人の血液に他人の血液を混ぜると凝集する場合と凝集しない場合があることに気づき血液には合わない型と合う型があることを発見しました。この発見が血液型の歴史の出発点になっています。

​

我々の血液には赤血球の表面に抗原という標識を持っています。抗原にはたくさんの種類がありよく知られているものに ABO 抗原があります。ABO 抗原の違いは細かくみると赤血球表面に存在する蛋白質に結合する糖鎖（グルコースなどの糖が鎖状に連なったもの）の種類の違いです。

そして流れている血液の血漿には抗体を持っています。

異なる型の血液を混ぜると抗原抗体反応が起こる場合があります。抗 A 抗体が A 抗原を攻撃し、抗 B 抗体がB 抗原を攻撃します。

例えばA 型は赤血球の表面にA抗原という血液型物質があり、血漿には抗B 抗体をもっています（上図参照ください）。

もし仮にこのA 型の血液の人にB 型の血液を輸血するとします。A 型の人は血漿中にB 抗体をもっていますのでB 抗原を持っている B 型の人の血液が入ってくると B 抗体が B 抗原を攻撃して凝集してしまいます。​

感染によるARDSはA型に重症化が起こりやすくO型、B型は起こりにくい

​ARDS : Acute Respiratory Distress Syndrome （急性呼吸窮迫症候群）という病気は感染後や外傷後に急速に呼吸状態が悪化する緊急を要する疾患です。このコロナウイルス感染症を重症化させる病態の一つです。​

​

ARDSの発症と血液型の関係をみた論文がありますので紹介します（左下）。

ABO Blood Type A Is Associated With Increased Risk of ARDS in Whites Following Both Major Trauma and Severe Sepsis

DOI: 10.1378/chest.13-1962​

​​

この論文では敗血症（感染）由来のARDS を白人と黒人とに分けて調べています。

結果は白人、黒人ともにA型の人がARDSになりやすく、O型、B型はARDSになりにくいというものです。​

ARDSの死亡群では凝固に関与する von Willebrand 因子が多い

右上の論文はARDSにかかって死亡した群と生存した群を比較しています。

Significance of Von Willebrand Factor in Septic and Nonseptic Patients With Acute Lung Injury

DOI: 10.1164/rccm.200310-1434OC

後項で触れますが、出血した際の血液凝固に関わる蛋白のひとつである von Willebrand 因子 (vWF) が生存群と比較して死亡群で多かったという報告です。しかも状態が悪化する中で死亡する群では最初から vWF が多かったのです。ARDSでお亡くなりになる方は最初から vWF が増加している何らかの素因を持っている可能性があります。

凝固異常の観点から見たコロナウイルスによる重症化を来たすメカニズム

コロナウイルス が重症化する病態のひとつに血栓症、多臓器不全があります。凝固異常が関与しています。

ウイルス感染により障害された血管内皮細胞から凝固第8 因子とvon Willebrand 因子が放出され血小板凝集そして凝固系が活性化されていきます。

重症化と血液型との接点に関する推測

コロナウイルスの重症化が血液型に影響されるのかどうかを解明していくにあたり以下の２つのポイントから推測してみます。

① ウイルスが細胞に侵入する際の結合部位であるACE2 – スパイク蛋白部位が血液型抗体の影響を受けている可能性

と

② ウイルスが細胞に侵入した損傷部位で起こる血小板凝集反応が血液型抗体の影響を受けている可能性です。

​① ACE2 – スパイク蛋白結合が抗A抗体からうける影響

ACE2 と​SARSウイルスのスパイク蛋白との結合を抗A抗体が阻害する報告です。

Inhibition of the interaction between the SARS-CoV Spike protein and its cellular receptor by anti-histo-blood group antibodies

doi: 10.1093/glycob/cwn093

新型コロナウイルスが細胞に侵入するにあたりACE2 という同じ経路を持つSARSウイルスを用いた報告です。

この論文では O型やB型が持っている抗A抗体を加えると細胞とコロナウイルスの結合が低下する、つまりO型やB型ではコロナウイルスが侵入しにくいということが示唆されます。

② 血小板凝集反応が抗A抗体から受ける影響

出血するとそれを止めようと止血が始まります。血管内皮や血漿中にある von Willebrand 因子 (vWF) が糊のように血小板をどんどんくっつけていくのです。

vWF はADAMTS13 という酵素によって適切な長さに切断されていきます。このADAMTS13 による切断が抗A抗体があるかないかによって異なるという日本からの報告です。

Blood group antigen A on von Willebrand factor is more protective against ADAMTS13 cleavage than antigens B and H.

DOI: 10.1111/jth.14444

この論文では抗A抗体を持たない血液型 A、AB は抗 A 抗体を持つ血液型 O、B 型と比較して ADAMTS13 によって vWF が切断されにくいという結果です。

つまり抗A抗体を持たない血液型 A, AB において vWF は切断されにくいために大きな vWF が残ってしまい、血小板凝集やそこから始まる凝固系が活性化されていく可能性があります。

まとめますと

コロナウイルス 感染症の重症化に血液型の違いが関与しているとすれば

① ウイルスが人の細胞に侵入する部位において抗A抗体（血液型O型、B型が持っている）が人の細胞側のACE2 とウイルス側のスパイク蛋白との結合を阻害する。

② ウイルス侵入による血管内皮細胞の損傷によって血小板凝集反応が起きるが、その際に抗A 抗体があると抗A 抗体がない場合と比較して von Willebrand 因子が切断されやすくなり過剰な血小板凝集やそれに続く凝固亢進が起こりにくくなる。

の２点が挙げられます。

これから重症化に寄与する原因の解明が進み色々な事が分かってくると思います。遺伝子の解析による新しい知見によってこの感染症が早くコントロールできるようになることを願っています。

文責　植村　健　http://www.koseikai-uemura.jp/

下記も関心がありましたらご参照ください。

http://ko-island.yokatoko.com/pr/uemura/2020/03/01/新型コロナウイルスについて（2020年2月）%E3%80%80/

新型コロナウイルスに対するマスクの効果を正確に調べるためにはできるだけバイアスが少なく公平になるようなランダム化比較試験 (Randomized controlled Trial）を行うことが望ましいとされています。

しかしながら この感染に対してマスクをする群、しない群と無作為に割り当てて検査を進めていくことは倫理的に難しい面があります。

そこで香港大学からハムスターを用いて人間がマスクをすることに見立てた報告がありましたので紹介します。

感染ハムスターがマスクをした場合（感染者がマスクをする）、健常ハムスターがマスクをした場合（健常者がマスクをする）の感染の広がりを調べています。

Surgical Mask Partition Reduces the Risk of Non-Contact Transmission in a Golden Syrian Hamster Model for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)

DOI: 10.1093/cid/ciaa644

この論文では感染ハムスターのケージと健常ハムスターのケージを隣り合わせに置き、通気孔にマスクを取り付けて感染の状況をみています。ケージは別々なので接触感染はなく、呼吸器飛沫感染、空気感染が想定されます。

コロナウイルスの感染の有無は症状、ウイルスの培養、組織学的所見から診断しています。

結果です。

まず① 感染ハムスター、健常ハムスター両方ともマスクをしない場合は 1週間以内に健常ハムスターの66.7％に感染が認められました。

次に② 感染ハムスターにマスクをした場合、健常ハムスターの16.7%に感染が見られました。

③ 今度は健常ハムスターにマスクをした場合、健常ハムスターの 33%に感染が認められました。

つまりマスクの基本的な考えの中にマスクをすることで他人を感染させない（an act of altruism）ことがありますが実験 ②がそれを示しています。感染者がマスクをすることで感染率を66.7％から16.7％にまで押し下げているのです。

それだけでなく実験 ③から言えることは健常ハムスターがマスクをしない状況では感染率は 66.7%ですが、健常ハムスターがマスクをすることによって感染率を 33.3 %に減らしています。マスクをすることで自分自身が感染するリスクを減らせることを示しています。

色々な角度でマスクの効果を検証していくことが大切です。次はマスクの原理とマスクの外に漏れ出るウイルスをみた結論の異なる 2つの論文を紹介させてください。

マスクの効果を考えさせられる相反する 2つの論文

マスクがウイルスを吸着させるメカニズムは以下の4つにあるとされています。①慣性衝突 (inertial impaction)、②直接捕集 (interception)、③拡散 (diffusion)、④静電引力 (electrostatic attraction)です。

マスクの効果は

① 感染者がウイルスのついた飛沫を飛ばさないこと

② 鼻やのどのなどの上気道の湿度を保ち粘膜の防御システムを維持すること

③ マスクをすることによって鼻や口を直接触る機会が少なくなること

などが挙げられます。ウイルスは粒子が小さいため一般的なマスクは通過してしまいます。マスクをすることでどれだけのウイルスの侵入を防げるかはまだ正確にはよくわかっていませんが上項でハムスターを用いた研究による予防効果を取り上げました。

感染者がマスクをすることはとても重要と考えられています。その根拠となった一つ目の論文を紹介します。

Respiratory virus shedding in exhaled breath and efficacy of face masks

DOI https://doi.org/10.1038/s41591-020-0843-2　

この論文では咳やくしゃみをする感染者がマスクをすることでウイルスを飛沫やエアロゾールの形で周囲に飛ばさない（赤点線）ことを示しています。

発症する前からウイルスを放出していることが分かっています。自分は症状はないけれどももしかして潜伏期でウイルスを排出しているかもしれない。外出するときはマスクをする。そのことで周りの人に感染をひろげないというマスクエチケットも大切な考えだと思います。

もう一つの論文を紹介します。この論文は韓国から発表されました。

Effectiveness of Surgical and Cotton Masks in Blocking SARS-CoV-2: A Controlled Comparison in 4 Patients

DOI: 10.7326/M20-1342

新型コロナウイルス感染者4名にサージカルマスクをした状態とコットンマスクをした状態でそれぞれ咳を5回ずつさせて20㎝離れたシャーレとマスクの外側、内側のウイルス量を測定しています。

結果です。

サージカルマスクやコットンマスクをしていても20㎝先にウイルスを拡散させてしまうというもので先程の論文と結果が異なっています。またマスクの内側よりも外側のほうがウイルスが存在しているというものでした。

マスクの外側にウイルスが存在しているということであればマスクを触れた際はかえってウイルスを手に付けて広げてしまうので、マスクを触れたらすぐに手洗いをしたほうが良いということになります。マスクを触らないということも大切になってきます。

眼鏡をおかけの方も眼鏡をさわることがありまめに洗浄するといいと思います。

N95仕様マスクを使用する際はしっかりと顔面に漏れがないように密着させてください。ちなみにN95マスクとは0.5㎛の微粒子を95%以上捕集できるマスクのことです。N95マスクの再利用に関してアルコール噴霧消毒はウイルスの捕集、吸着能力を低下させるとの報告があります。

またマスク素材の面からナノファイバー技術を用いてウイルスを通さないマスクも開発されてきています（ヤマシンフィルター株式会社が建機用オイルフィルターから応用して作製しています）。

別項で触れています光触媒繊維を用いたマスクも発売されていますが有効性が議論されているところです。

文責　植村　健　http://www.koseikai-uemura.jp/

下記もご関心がありましたらご参照ください。

http://ko-island.yokatoko.com/pr/uemura/2020/03/01/新型コロナウイルスについて%ef%bc%882020年2月%ef%bc%89%e3%80%80/

新型コロナウイルスに感染した時にいつまで他人にうつす感染力があるのかみていきましょう。

コロナウイルスに感染すると体からウイルスの排出がみられます。気管、上咽頭、鼻腔、便などからです。PCR法 (Polymerase Chain Reaction) で検査すると排出期間は発症から約 2か月に及ぶことがあります。ただしPCR法は遺伝子を転写、増幅させた産物をみているだけで感染性をみているものではないという意見があります。

感染後に2か月間排出物からPCR陽性が検出されて、もし感染性が発症から1週間後までしかなかったとしたら、2か月間の隔離は不要なものとなり、PCR 検査陰性を2回確認してから社会復帰するという手間も必要なくなります。

新型コロナウイルス感染後の感染性について示唆する2つの論文を紹介します。

一つ目は初感染者と接した濃厚接触者を丁寧に検査した台湾からの報告です。

Contact Tracing Assessment of COVID-19 Transmission Dynamics in Taiwan and Risk at Different Exposure Periods Before and After Symptom Onset

DOI: 10.1001/jamainternmed.2020.2020 

感染者と濃厚に接触した2761名を調べたところ 22名が陽性でした。その22名は全員初感染者 ( index case ) が発症してから5日以内に接触していました。発症して6日目以降に接触した人たちは全員うつらなかったのです。

つまりPCR法で2か月近く検出されているウイルスは実は発症から6日以上経てば他人にうつす感染性はなくなるのではないかということを示しています。

次の論文は新型コロナウイルスに感染した 90 例に対してウイルス培養とPCR法によるCt 値を測定しています。そして合わせて発症日からの日数を記録しています。

Predicting infectious SARS-CoV-2 from diagnostic samples

DOI: 10.1093/cid/ciaa638

この論文では新型コロナウイルス感染 90例中 26例がウイルス培養が陽性になりました。この培養陽性例はすべて発症から7日以内に検査したものでした。つまり発症から8日以降にウイルスを培養しても陽性にはならなかったのです。

上記の2つの論文からこの新型コロナウイルスが人にうつす感染性を持つのは発症から1週間前後ではないかということが推測されます。ただ限られた数の検査例ですので早急な判断をすることなくこれからのさらなる解明を待ちたいところです。

2つ目の論文では PCR 法によるCt 値を計測しています。

ここで Ct 値とはどういうものかを理解するためにコロナウイルスに対するPCR検査の行程とその解釈について触れてみます。

上図にありますようにまず鼻腔を通り抜けた上咽頭や唾液などから検体を採取します。

コロナウイルスは1本鎖のRNAという遺伝子情報を持ったウイルスで、ウイルスの中にあるRNAを抽出します。

そして PCR検査で増幅できるように一本鎖RNAを 2本鎖DNAに変換します。

その後この変換した DNAを PCRの機械にかけて増幅させていきます。1対が2対に、そして2対が4対にという具合にDNAが増えていきます。

ウイルス量が多ければ短いサイクルで閾値（基準ライン）を超えてきます。このサイクルの数をCt 値 ( Cycle threshold values ) と言います。

おおまかに Ct値が低いとウイルス量が多いと推定できます。ウイルスがなければ40サイクルを繰り返してもラインを越えてきません。Ct 値が40 を越えたら陰性としています。

2つ目の論文ではウイルス培養陽性例はすべてCt 値が24未満であったことを報告しています。つまり培養陽性例ではウイルス量が多いことが推測されます。

感染力が発症からいつまで続くのかに関してもしかしたら我々が想像していた以上に短いのかもしれません。これからのさらなる知見の集積が真実を明らかにしてくれると思います。

文責　植村　健　http://www.koseikai-uemura.jp/

下記もご関心がありましたらご参照ください。

http://ko-island.yokatoko.com/pr/uemura/2020/03/01/新型コロナウイルスについて%ef%bc%882020年2月%ef%bc%89%e3%80%80/

Wastewater-Based Epidemiology 下水から新型コロナウイルスの地域感染状況を把握する試み

下水中に存在するコロナウイルスがどの程度経口感染するのか、または空気感染するのかははっきりと分かっていません。

2003年香港の民間集合住宅 Amoy Gardenの棟内でSARSによる200人近くのクラスターが発生しました。原因として下水管の不備によりウイルスを含んだ下水が滞留して空気感染を起こした可能性が指摘されています。

下水中でのウイルスの生存期間は23℃の環境下において従来のコロナウイルス229E では2-4日と報告されています。4℃の環境下では活性が20日以上も保たれています。

冬の時期の下水の温度が気になりますが、東京下水道エネルギー株式会社の報告によると外気温が5℃であっても下水温度は16℃とのことです。

今回の新型コロナウイルス感染においても便からのウイルス排出が報告されており、下水を調べることで地域の流行を早期に把握する取り組みが始まっています。

感染者数の報告からだけでなく、下水を通しての地域感染状況が加わることになります。

この新型コロナウイルス感染症では症状が出る前からウイルスを排出している、また症状が出ない感染者もウイルスを排出していることが分かっており、そういう方々が感染を急速に拡大させる要因になっています。しかしながら症状が全くでない場合は今のところ検査をする機会も少ないと考えられ、下水を用いたウイルスの検出方法が加わることでより正確な地域の流行状況が得られる可能性があります。

中国ではLAMP法を用いておよそ51分でウイルスの検出ができるセンサーが開発されています。このようなセンサーを各下水のポイントに設置するとウイルスの検出ができるようになります。設置するポイントが多いほどより細かいコミュニティの感染が把握できるようなるという仕組みです。

もしこの感知センサーを高精度で安価で大量に作ることができれば、各家庭のお手洗いに設置することもでき、モノとモノとがつながるインターネットの時代においては陽性が検知された際はご自身のスマートホンにその情報が飛んでくることも可能です。敷地外の下水は自治体が、敷地内はご自身で管理するようになるかもしれません。

但し鹿児島県では主に市外部で下水道システムを介さない単独処理浄化槽やくみ取り槽を用いている家庭もあり、ウイルスの河川への放出リスクや下水を通した正確な感染把握ができない状況も想定されます。

デジタル疫学の手法を用いたコロナウイルス感染初動を探る試み　武漢市の病院駐車場人工衛星写真と Baidu 社 サーチエンジンを用いて

いかに早く第2波をとらえて感染拡大を防いでいくかが重要です。

前項で下水中のウイルスの断片から新型コロナウイルスを検出して地域アラートシステムを構築できる可能性に触れました。

次に紹介するのはデジタル疫学という新しい手法を用いてコロナウイルスの初動を把握する試みです。

Analysis of hospital traffic and search engine data in Wuhan China indicates early disease activity in the Fall of 2019

武漢市でコロナウイルスが確認されたのは2019年12月1日のことでしたが、その時期にはすでに流行が拡大していたのではないかとも言われています。

この論文では武漢市内の6 つの主要病院に来る自動車の数を人工衛星写真から計算し、また下痢症状の数を中国最大の検索エンジン会社であるBaidu （百度）社の検索数から求めています。

これらを総合するとこの疾患の流行は 報道されるかなり前の 8月から始まっていた可能性を伝えています。

科学技術が発達して人工衛星からの写真もきれいに見られるようになりました。病院が公表するソース以外にも主要病院に出入りする自動車の数を人工衛星写真から知ることができるようになりました。

皆さんが何かを知りたい時や気になった言葉を Google やヤフーなどで検索すると思いますが、病気に関して調べたキーワードの検索の総和や時期などのデータが疫学として用いられるデジタル疫学 ( digital epidemiology ) の将来性がこの論文から感じられます。

文責　植村　健　http://www.koseikai-uemura.jp/

ご関心がありましたら下記もご参照ください。

http://ko-island.yokatoko.com/pr/uemura/2020/03/01/新型コロナウイルスについて%ef%bc%882020年2月%ef%bc%89%e3%80%80/

コロナウイルス感染による腎臓への影響についてみていきましょう。

コロナウイルスにかかると腎臓に障害が出てくることが知られています。時に生命を脅かすこともあり、そのひとつが急性腎障害 (Acute Kidney Injury : AKI )です。蛋白尿が出たり、尿が出なくなるなど急速に腎機能が低下する病態です。つまり体内の不要物を尿から捨てられなくなり体内に不要物が蓄積してしまうのです。

急性腎障害の定義は

① 48時間以内に血清クレアチニンが 0.3mg/dl以上上昇すること

② 元々の血清クレアチニン値から1.5倍以上上昇すること

③ 体重60㎏の人が1時間あたりの尿量30ml 以下が6時間以上続くこと

のいずれか一つがあてはまると診断されます。血清クレアチニンといえば特定健康診断などでeGFR（推算糸球体濾過量）とともに採血項目で良く知られています。

急性腎障害はコロナウイルス感染重症者の5-23%にみられており、典型的な急性腎障害は発症してから2週間の間に起こってきます。重症化する背景に慢性腎臓病(CKD)の存在が関連していると言われています。

腎臓の役割

腎臓は左右両方にあり、心臓が出す血液の20－25%が腎臓に送られてきます。その血液には腎臓が働いていく上での大切な酸素が含まれています。また腎臓の大切な役割の一つとして不要になった物質を血液から濾過して尿として捨てることです。その濾過する場所が糸球体です（上図）。糸球体から濾過された原尿は尿細管に流れていきます。体内の水分や電解質が一定になるように原尿は尿細管で再吸収されていきます。再吸収されなかったものが最終的に尿として排出されていきます。

ちなみに糸球体と尿細管の組み合わせがネフロンと言われ、各腎臓に約100万個存在しています。

コロナウイルスによる急性腎障害のメカニズム

① ウイルス自体が糸球体、尿細管にダメージを起こすことが知られています。コロナウイルスが最初に細胞に侵入する受容体であるACE2 (アンギオテンシン変換酵素2) が腎臓の糸球体と尿細管の上皮細胞にあり、ウイルスが局在していることが電子顕微鏡で確認されています。ウイルスそのものが糸球体と尿細管を壊して急性尿細管壊死を起こし急性腎障害を来たす可能性が言われています。

② 細胞や細胞の周囲がダメージを受けるとその放出された成分（damage-associated molecular patterns: DAMPS）から免疫応答が起こってきます。そして炎症反応や血栓が形成されていきます。糸球体内に血栓が多発すると糸球体やその周辺が壊死して腎障害を来たす可能性があります。

③ 心腎連関：心臓と腎臓は密接な関わり合いを持っています。心臓が弱ると腎臓に影響し、また腎臓が弱ると心臓に影響することが知られており心腎連関と言われています。

腎虚血（心臓から送られる方）：別項のコロナウイルスによる心臓への影響で触れましたように今回のコロナウイルス感染では急性心筋炎や急性冠症候群などの心臓の病気が発症し心臓の働きを弱めます。心臓のポンプ機能が低下すると酸素が多く含まれた血液が腎臓に来なくなります。そのために腎臓の細胞が虚血におちいり腎機能が低下していきます。

腎うっ血（心臓に戻る方）：また心臓が弱ると各臓器から心臓に血液が戻ってこられなくなり、静脈に血液が溜まっていきます。いわゆるむくみやうっ血のことです。すると静脈の圧が高まり腎臓からの血液も心臓に返ってこられなくなり腎臓に血液がたまって腎機能低下を来たします。

④ 敗血症性ショック：感染が長引くと点滴をしても血圧低下した状態が持続し、血液中の乳酸が多くなり酸性化してきます。収縮期血圧が90mmHg未満もしくは通常の血圧より40mmHg以上の低下で診断されます。血圧が低下すると腎臓への血液が少なくなり尿が出なくなり腎臓が弱っていきます。

⑤ 脱水：発熱、下痢、食欲低下により体液量が少なくなります。すると腎臓への血液量も減ります。

⑥ 横紋融解症：骨格筋の破壊により筋由来のミオグロビンやCPK（クレアチニンホスホキナーゼ）が血中へ流出して、尿細管を閉塞して腎機能が低下する病態です。

交通外傷や打撲などによる外傷性と感染などによる非外傷性に分かれます。

感染による横紋筋融解症にはインフルエンザウイルス、HIVウイルス、ヘルペスウイルス、エンテロウイルスなどが知られていますが今回のコロナウイルス感染においても約 1割にみられています。症状は筋肉痛や筋力低下です。ウイルス自体が筋肉に浸潤する、サイトカインが筋肉を損傷させる機序が想定されています。通常血液中のCPKは230U/Lを超えませんが、13,500 U/L 上昇する例も報告されています。

大量のミオグロビンが腎臓に流入すると糸球体が処理できなくなり酸性尿と相まって結晶が尿細管を閉塞し傷害されていきます。白血球の一部であるマクロファージも関与しているという報告やミオグロビン自体が血管を収縮させて虚血におちいるという報告もあります。

コロナウイルスによる急性腎障害に関する新しい機序や詳細がこれから分かってくるかもしれません。また重要な論文がありましたら紹介させてください。

文責　植村　健　http://www.koseikai-uemura.jp/

下記もご関心がありましたらご参照ください。

http://ko-island.yokatoko.com/pr/uemura/2020/05/28/新型コロナウイルス感染症と心臓について/

http://ko-island.yokatoko.com/pr/uemura/2020/05/03/コロナウイルスの症状と診断について/

http://ko-island.yokatoko.com/pr/uemura/2020/05/02/新型コロナウイルスの性質%e3%80%80/

http://ko-island.yokatoko.com/pr/uemura/2020/05/02/コロナウイルスにかからないようにするために/

http://ko-island.yokatoko.com/pr/uemura/2020/05/01/コロナウイルスに対する治療の試み/